前言

为什么要写T细胞耗竭，因为当我第一次遇见这个耗竭时，我已经遇见过好多个耗竭了：

  • exhaustion
  • failure
  • deplete

当然懂英语的你一眼就能区分它们：枯竭、衰竭和耗尽，区别明显——额，对吧QWQ
failure多见于写心脏衰竭，但也有说某个细胞failure，其实就单纯指某个细胞失去功能：坏死、凋亡、衰老，只要你这个群体不工作了，就是failure，比如β cell failure就是二型糖尿病的诱因；总之failure的定义并不严谨，只能组合之后跟某些现象相挂钩。
deplete是耗尽，虽然也可以叫耗竭，但你一眼就能看出区别：细胞死完了。有时候免疫学要考虑某种细胞是否发挥了作用，那就加对应标志抗体把它deplete掉，观察现象，所以这是人为的现象。
那么exhaustion呢？

定义

众所周知，CD8+ T细胞可以在对自身感染的适应性免疫中发挥作用，理论上，它们会飞速地消灭感染细胞，然后光荣的死去，留下少数的记忆T细胞。但是，意外情况——在慢性感染中，抗原长期存在，T细胞不断被刺激刺激刺激刺激，天天996，于是我们T细胞 躺 平 辣 ！

  • 增殖抑制
  • 效应功能受损：有作用，但是不多
  • 免疫抑制受体表达增多，容易抑郁
  • 细胞分化命运改变
  • 只有抗原刺激时才维持记忆T细胞

——？怎么，我没骂你，我说的Tex

在抗原水平长期居高不下的刺激下，CD8+ T 细胞不断激活而不会形成典型的记忆库，并且逐渐出现功能障碍，这一过程被称为衰竭。它是一种调节程序，在长期刺激的情况下不可逆地限制 T 细胞的效应功能。

范围

CD8+ T细胞耗竭最早被发现于慢性病毒的感染中，后来肿瘤乃至自身免疫病中也发现了类似的现象，在转录组及表观遗传组学发达的现在，这三种条件下的Tex在转录组和表观修饰命运都有很大的重复，因此被认为是一类。作为亲兄弟，CD4+也被发现有类似现象，但目前相关研究不是很多，此外也有NK、B细胞也会替耗竭这种说法，但是都属于学CD8+T细胞的；更有少见的像干细胞、卫星细胞偶尔也会叫exhaustion，这种就属于衰老中的一种衰竭。总之，见到exhaustion想到CD8+ T大致是没错滴。
上文说道，耗竭是不可逆的，在Tex后使用免疫检查点阻断或者移除抗原，都不能恢复其功能。根据介值定理，在正常T细胞和救不回来之间必然存在至少一点，使得T细胞过了这条线就救不回来、不过这条线就能救回来，正常T细胞到这个能救底线的部分被叫做过渡耗竭细胞Tpex。（ps：Tpex怎么救？免疫检查点阻断 ）

成因

细心的你已经想到，在病毒感染和肿瘤中Tex是坏人，在自身免疫里，我Tex可是心系大局，深知骨肉情深呐，所以现在人们认为Tex存在的意义就是在自身免疫或其他轻一些的长期免疫中避免造成对机体的巨大损伤（Treg（哭）：他说的全是我的词啊）
至于具体的诱发机制，有以下：

  • 转录因子
    • 主要有TCF7、TOX
    • 不主要的有BATF、IRF4、c-Jun、NR4A、EOMES、NFETC1这种
  • 表观遗传
    • DNMT3A介导的CpG甲基化被认为嫌疑最大，DNMT3A的KO模型支持这一点
  • 细胞因子
    • 抑制性：IL-10、IL-35等
    • 促炎IL-2、IL-6等
  • 代谢因素
    • Tex葡萄糖摄取减少，线粒体质量和功能降低
    • 实体肿瘤的缺氧环境被认为也是Tex诱因之一

总结

T cell exhaustion作为一种调控 CD8+ T 细胞功能和存活的机制，由于其在肿瘤免疫等方面的应用而被人关注，虽然用词上缺乏严格的界定，但也不乏为免疫世界提供了一个精彩的故事。

主要参考：
[1]:A. Baessler and D. A. A. Vignali, “T Cell Exhaustion,” Annual Review of Immunology, vol. 42, no. Volume 42, 2024, pp. 179–206, Jun. 2024, doi: 10.1146/annurev-immunol-090222-110914.
[2]:C. C. Zebley and B. Youngblood, “Mechanisms of T cell exhaustion guiding next-generation immunotherapy,” Trends in Cancer, vol. 8, no. 9, pp. 726–734, Sep. 2022, doi: 10.1016/j.trecan.2022.04.004.